Eredità legata all'X. Malattie recessive legate all'X

Eredità recessiva legata all'X(Inglese) Eredità recessiva legata all'X ) è uno dei tipi di eredità legata al sesso. Tale eredità è tipica dei tratti i cui geni si trovano sul cromosoma X e che compaiono solo in uno stato omozigote o emizigote. Questo tipo di eredità comporta numerose malattie ereditarie congenite nell'uomo; queste malattie sono associate a un difetto in uno qualsiasi dei geni situati sul cromosoma sessuale X e compaiono se non esiste un altro cromosoma X con una copia normale dello stesso gene. In letteratura c'è un'abbreviazione XR per denotare l'eredità recessiva legata all'X.

Nelle malattie recessive legate all'X è tipico che siano colpiti soprattutto gli uomini; per le malattie rare legate all'X questo è quasi sempre vero. Tutte le loro figlie fenotipicamente sane sono portatrici eterozigoti. Tra i figli di madri eterozigoti, il rapporto tra malati e sani è di 1 a 1.

Un caso speciale di ereditarietà recessiva legata all'X è incrociato eredità (inglese) eredità incrociata, Anche eredità incrociata), per cui nelle figlie compaiono le caratteristiche dei padri e nei figli maschi le caratteristiche delle madri. Questo tipo di eredità è stato nominato da uno degli autori della teoria cromosomica dell'ereditarietà, Thomas Hunt Morgan. Descrisse per la prima volta questo tipo di eredità per il tratto del colore degli occhi nella Drosophila nel 1911. L'ereditarietà incrociata si verifica quando la madre è omozigote per un carattere recessivo localizzato sul cromosoma X e il padre ha un allele dominante di questo gene sull'unico cromosoma X. Il rilevamento di questo tipo di eredità durante l'analisi di segregazione è una delle prove della localizzazione del gene corrispondente sul cromosoma X.

Peculiarità dell'ereditarietà dei tratti recessivi legati al sesso nell'uomo

Nell'uomo, come in tutti i mammiferi, il sesso maschile è eterogametico (XY) e il sesso femminile è omogametico (XX). Ciò significa che gli uomini hanno solo un cromosoma X e uno Y, mentre le donne hanno due cromosomi X. I cromosomi X e i cromosomi Y hanno piccole regioni omologhe (regioni pseudoautosomiche). L'ereditarietà dei tratti i cui geni si trovano in queste regioni è simile all'ereditarietà dei geni autosomici e non viene discussa in questo articolo.

I tratti legati al cromosoma X possono essere recessivi o dominanti. I tratti recessivi non compaiono negli individui eterozigoti in presenza di un tratto dominante. Poiché i maschi hanno un solo cromosoma X, i maschi non possono essere eterozigoti per i geni presenti sul cromosoma X. Per questo motivo negli uomini sono possibili solo due stati del carattere recessivo legato all’X:

• se c'è un allele su un singolo cromosoma X che determina un tratto o disturbo, l'uomo presenta quel tratto o disturbo, e tutte le sue figlie ricevono da lui questo allele insieme al cromosoma X (i figli maschi riceveranno il cromosoma Y);
• se non esiste un tale allele sull'unico cromosoma X, allora questa caratteristica o disturbo non si manifesta nell'uomo e non viene trasmesso alla sua prole.

Poiché le donne hanno due cromosomi X, hanno tre possibili condizioni per i tratti recessivi legati all'X:

• l'allele che determina questo tratto o disturbo è assente su entrambi i cromosomi X - il tratto o disturbo non si manifesta e non si trasmette alla prole;
• l'allele che determina il tratto o il disturbo è presente su un solo cromosoma X - il tratto o il disturbo di solito non appare e, una volta ereditato, circa il 50% dei discendenti riceve da esso questo allele insieme al cromosoma X (l'altro 50% dei discendenti riceveranno un altro cromosoma X) ;
• l'allele che determina il tratto o il disturbo è presente su entrambi i cromosomi X - il tratto o il disturbo si manifesta e si trasmette alla prole nel 100% dei casi.

Alcuni disturbi ereditati con un pattern recessivo legato all'X possono essere così gravi da portare alla morte del feto. In questo caso, potrebbe non esserci un solo paziente conosciuto tra i membri della famiglia e tra i loro antenati.

Le donne che hanno una sola copia della mutazione sono chiamate portatrici. Tipicamente, tale mutazione non è espressa nel fenotipo, cioè non si manifesta in alcun modo. Alcune malattie con ereditarietà recessiva legata all'X presentano ancora alcune manifestazioni cliniche nelle femmine portatrici a causa del meccanismo di compensazione del dosaggio, per cui uno dei cromosomi X viene inattivato casualmente nelle cellule somatiche e in alcune cellule del corpo un allele X viene espresso, e in altri - un altro.

Alcune malattie recessive legate all'X nell'uomo

Comune

Malattie recessive legate all'X comuni:

• Disturbo ereditario della visione dei colori (daltonismo). Nel Nord Europa circa l'8% degli uomini e lo 0,5% delle donne soffrono di vari gradi di debolezza della percezione del rosso-verde.
• Ittiosi legata all'X. Sulla pelle dei pazienti compaiono chiazze secche e ruvide a causa dell'eccessivo accumulo di steroidi solfonati. Si verifica in 1 su 2.000-6.000 uomini.
• Distrofia muscolare di Duchenne. Una malattia accompagnata dalla degenerazione del tessuto muscolare e che porta alla morte in giovane età. Si verifica in 1 su 3.600 neonati maschi.
• Emofilia A (emofilia classica). La malattia associata alla carenza del fattore VIII della coagulazione del sangue colpisce un uomo su 4.000-5.000.
• Emofilia B. Una malattia associata alla carenza del fattore IX della coagulazione del sangue, colpisce un uomo su 20.000-25.000.
• Distrofia muscolare di Becker. La malattia è simile alla distrofia muscolare di Duchenne, ma è leggermente più lieve. Si verifica in 3-6 neonati maschi su 100.000.
• Sindrome di Kabuki - difetti congeniti multipli (difetti cardiaci, deficit di crescita, perdita dell'udito, anomalie del tratto urinario) e ritardo mentale. Prevalenza 1:32000.
• Sindrome da insensibilità agli androgeni (sindrome di Morris) - un individuo con sindrome completa ha un aspetto femminile, seni e vagina sviluppati, nonostante un cariotipo 46XY e testicoli ritenuti. Il tasso di incidenza varia da 1:20.400 a 1:130.000 nati con cariotipo 46,XY.

Raro

• Malattia di Bruton (agammaglobulinemia congenita). Immunodeficienza umorale primaria. Si verifica tra i ragazzi con una frequenza di 1:100.000 - 1:250.000.
• La sindrome di Wiskott-Aldrich è un'immunodeficienza congenita e trombocitopenia. Prevalenza: 4 casi ogni 1.000.000 di nati maschi.
• Sindrome di Lowe (sindrome oculocerebrorenale) - anomalie scheletriche, vari disturbi renali, glaucoma e cataratta fin dalla prima infanzia. Si verifica con una frequenza di 1:500.000 nati maschi.
• La sindrome di Allan-Herndon-Dudley è una sindrome rara, riscontrata solo nei maschi, in cui lo sviluppo cerebrale postnatale è compromesso. La sindrome è causata da una mutazione nel gene MCT8, che codifica per una proteina che trasporta l’ormone tiroideo. Descritto per la prima volta nel 1944.

I geni situati sul cromosoma X, come nell'ereditarietà autosomica, possono essere dominanti o recessivi. La caratteristica principale dell'ereditarietà legata all'X è l'assenza di trasmissione del gene corrispondente da padre in figlio, perché Gli uomini, essendo emizigoti (hanno un solo cromosoma X), trasmettono il cromosoma X solo alle figlie.

Se un gene dominante è localizzato sul cromosoma X, questo tipo di eredità è chiamata dominante legata all'X. È caratterizzato dai seguenti sintomi:

Se il padre è malato, tutte le figlie saranno malate e tutti i figli saranno sani;

I bambini malati compaiono solo se uno dei genitori è malato;

Con genitori sani, tutti i bambini saranno sani;

La malattia può essere rintracciata in ogni generazione;

Se la madre è malata, la probabilità di dare alla luce un bambino malato è del 50%, indipendentemente dal sesso;

Sia gli uomini che le donne si ammalano, ma in generale in famiglia ci sono 2 volte più donne malate rispetto agli uomini malati.

Quando un gene recessivo è localizzato sul cromosoma X, il tipo di eredità è chiamato recessivo legato all'X. Le donne sono quasi sempre fenotipicamente sane (portatrici), cioè eterozigoti. La gravità della malattia dipende dal grado di danno al sistema riproduttivo. Questo tipo di eredità è caratterizzata da:

La malattia colpisce principalmente i maschi;

La malattia si osserva nei parenti maschi del probando per parte materna;

Un figlio non eredita mai la malattia del padre;

Se il probando è una donna malata, suo padre è necessariamente malato, e anche tutti i suoi figli ne sono affetti;

In un matrimonio tra uomini malati e donne omozigoti sane, tutti i bambini saranno sani, ma le figlie femmine potranno avere figli malati;

Nel matrimonio tra un uomo malato e una donna portatrice di una figlia: il 50% sono malati, il 50% sono portatori; figli: il 50% è malato, il 50% sano.

Nel matrimonio tra un uomo sano e una donna eterozigote, la probabilità di avere un figlio malato sarà: 50% per i maschi e 0% per le femmine.

Le sorelle portatrici hanno il 50% dei figli maschi affetti e il 50% delle figlie portatrici.

Pedigree con ereditarietà X-recessiva

Pedigree con ereditarietà X-dominante

Tipo di eredità legata all'Y

In rari casi si osserva un'eredità di tipo paterno o olandrico, dovuta alla presenza di mutazioni nei geni del cromosoma Y.

Allo stesso tempo, solo gli uomini si ammalano e trasmettono la malattia ai figli attraverso il cromosoma Y. A differenza degli autosomi e del cromosoma X, Cromosoma Y trasporta relativamente pochi geni (secondo gli ultimi dati del catalogo internazionale dei geni OMIM, solo circa 40).

Una piccola parte di questi geni sono omologhi ai geni del cromosoma X; il resto, presente solo negli uomini, è coinvolto nel controllo della determinazione del sesso e della spermatogenesi. Pertanto, sul cromosoma Y si trovano i geni SRY e AZF, responsabili del programma di differenziazione sessuale.

Le mutazioni in uno qualsiasi di questi geni portano ad uno sviluppo testicolare compromesso e al blocco della spermatogenesi, che si esprime nell'azoospermia. Tali uomini soffrono di infertilità e quindi la loro malattia non è ereditaria. Gli uomini che lamentano infertilità dovrebbero essere esaminati per la presenza di mutazioni in questi geni. Le mutazioni in uno dei geni situati sul cromosoma Y causano alcune forme di ittiosi (pelle di pesce) e un sintomo completamente innocuo è la crescita dei peli del padiglione auricolare.

Il carattere viene trasmesso attraverso la linea maschile. Il cromosoma Y contiene geni responsabili della crescita dei peli dell'orecchio, della spermatogenesi (azoospermia) e della velocità di crescita del corpo, degli arti e dei denti.

Albero genealogico con ereditarietà legata all'Y

Inerente ad alcune forme di patologia, ad esempio la vitamina

D-rachitismo. Sia gli omozigoti che gli eterozigoti avranno una manifestazione fenotipica della malattia. Diversi matrimoni sono geneticamente possibili, ma quelli in cui il padre è malato sono informativi. In un matrimonio con una donna sana, si osservano le seguenti caratteristiche di ereditarietà delle patologie:

1) tutti i figli maschi e i loro figli saranno sani, poiché solo il cromosoma Y può essere trasmesso loro dal padre;

2) tutte le figlie saranno eterozigoti e fenotipicamente malate.

Queste due caratteristiche distinguono questo tipo dal tipo autosomico dominante, in cui il rapporto tra fratelli malati e sani è 1:1 e sono ugualmente indistinguibili per i bambini da quelli con modello di ereditarietà autosomica dominante (1:1), e dovrebbero esserci anche nessuna differenza di genere. C'è una manifestazione più forte della malattia negli uomini, poiché non hanno l'effetto compensativo del vicolo normale. La letteratura descrive gli alberi genealogici di alcune malattie con questo tipo di trasmissione, che non hanno fratelli maschi, poiché il grave grado del danno ne provoca la morte intrauterina. Questo pedigree sembra peculiare: la prole è solo di sesso femminile, circa la metà di loro è malata e l'anamnesi può includere aborti spontanei e feti maschi nati morti.

I tipi di eredità elencati riguardano principalmente malattie monogeniche (determinate da una mutazione di un gene). Tuttavia la condizione patologica può dipendere da due o più geni mutanti. Un certo numero di geni patologici hanno una penetranza ridotta. Inoltre la loro presenza nel genoma, anche allo stato omozigote, è necessaria, ma non sufficiente per lo sviluppo della malattia. Pertanto, non tutti i tipi di ereditarietà delle malattie umane rientrano nei tre schemi sopra elencati.

METODI PER LA DETERMINAZIONE DEL DIFETTO BIOCHIMICO PRIMARIO.

Se si considera la storia della scoperta delle forme nosologiche monogeniche, si vede chiaramente che il suo periodo più lungo, approssimativamente fino alla metà degli anni '50, è associato all'identificazione di tali forme sulla base dell'esame clinico e genealogico delle famiglie. Questo periodo, però, non è molto produttivo. Ad esempio, le 18 forme genetiche attualmente identificate di mucopolisaccaridosi ereditarie, causate da mutazioni di 11-12 geni diversi, formano clinicamente solo due fenotipi leggermente diversi e, in base al quadro clinico e al tipo di ereditarietà, sono state scoperte solo due unità nosologiche: Sindrome di Hurler e sindrome di Hunter. La stessa situazione si è sviluppata con altre classi di difetti metabolici ereditari. La scoperta e la descrizione delle malattie ereditarie non dovrebbero essere considerate complete. Attualmente si conoscono circa duemila condizioni patologiche mendeliane. Teoricamente, sulla base del numero totale di geni strutturali dell'ordine di 50-100 mila, si potrebbe supporre che la maggior parte degli alleli mutanti patologici non siano stati ancora scoperti. Anche ammettendo che molte di queste mutazioni siano letali, mentre altre, al contrario, non influiscono su funzioni gravi e non vengono riconosciute clinicamente, allora dovremmo aspettarci la continua scoperta di sempre nuove forme di patologia ereditaria. Ma possiamo dire con sicurezza che le malattie più comuni che danno un quadro clinico chiaro sono già state descritte. Le forme appena scoperte sono il risultato di rare mutazioni. Inoltre, da un punto di vista genetico, si verificheranno mutazioni dello stesso gene, ma che influenzeranno nuove strutture o saranno diverse nella loro natura molecolare (ad esempio, mutazioni nella parte regolatrice piuttosto che strutturale del gene). Ecco perché la scoperta di nuovi alleli mutanti e la frammentazione di malattie conosciute in forme geneticamente diverse sono inseparabili dal collegamento con l'analisi genetica clinica tradizionale di nuovi approcci genetici che rendono possibile il raggiungimento di tratti più discreti e vicini agli elementi elementari.

Il primo posto è occupato dai metodi biochimici. L'approccio biochimico è stato applicato per la prima volta e si è rivelato molto fruttuoso all'inizio di questo secolo nello studio clinico e genetico dell'alcaptunuria. Come risultato di questo studio è stato trovato un tratto biochimico mendeliano per una delle malattie ereditarie, sotto forma di eccessiva escrezione di acido omogentisico nelle urine, ed è stato suggerito che esistano malattie metaboliche congenite simili con le loro caratteristiche specifiche difetto biochimico. Attualmente, nella genetica biochimica sono state descritte più di 300 malattie metaboliche ereditarie con anomalie studiate. Nella pratica clinica, per la diagnosi biochimica delle malattie metaboliche conosciute, viene utilizzato un sistema di test qualitativi e semiquantitativi, con l'aiuto dei quali è possibile rilevare il contenuto disturbato dei prodotti metabolici (ad esempio, eccessiva escrezione urinaria di fenilpiruvico acido nella fenilchetonuria o omocistina nell'omocistinuria). L'uso di vari tipi di elettroforesi e cromatografia separatamente e in combinazione, nonché di altri metodi, consente di determinare quale collegamento metabolico è disturbato. Per scoprire quale enzima o altra proteina è coinvolta nell'effetto metabolico e quale sia il cambiamento nella proteina, di norma, non vengono utilizzati solo fluidi biologici, ma anche le cellule del paziente e vengono utilizzati metodi complessi per determinare il contenuto del enzima, la sua attività catalitica e la struttura molecolare.

I metodi biochimici sono integrati da metodi genetici molecolari, che sono di importanza indipendente per decifrare la natura delle mutazioni direttamente nel DNA. Tradizionalmente, il loro utilizzo è possibile dopo aver identificato un difetto nel prodotto genetico corrispondente, ma finora è realistico per alcuni casi di patologia, ad esempio per le mutazioni dei geni globinici.

La fecondità dei metodi di ricerca biochimica è in gran parte dovuta al fatto che l'analisi biochimica dei fluidi biologici è completata dall'analisi delle cellule corporee. L'analisi biochimica genetica sulle cellule si è rivelata decisiva nel passaggio dalla diagnostica biochimica con l'analisi dei metaboliti allo studio diretto degli enzimi e delle proteine ​​strutturali, in particolare dei recettori cellulari.

Ciò ha portato alla scoperta di difetti primari nelle molecole proteiche e di molte malattie ereditarie. I metodi immunologici sono vicini nelle loro capacità ai metodi biochimici. La diagnostica e lo studio approfondito delle forme genetiche di varie condizioni di immunodeficienza ereditaria si basano su metodi per valutare il livello delle immunoglobuline sieriche di diverse classi, nonché lo stato dell'immunità cellulare. Un posto di rilievo nell'arsenale di questi metodi è occupato dalle classiche reazioni sierologiche con eritrociti o leucociti per determinare lo stato degli antigeni di superficie. Negli ultimi anni sono diventati sempre più utilizzati metodi radioimmunochimici per determinare il difetto degli ormoni e di alcune altre sostanze biologicamente attive.

Tutti questi metodi vengono utilizzati per identificare i difetti biochimici e la natura molecolare delle mutazioni con un approccio geografico-popolazione. L'importanza di questo approccio è che difetti e mutazioni rari possono verificarsi prevalentemente in determinate regioni geografiche a causa delle condizioni specifiche dell'ambiente umano. Basti ricordare la distribuzione predominante di diverse genoglobinopatie, soprattutto nelle zone dove è diffusa la malaria. Popolazioni isolate con un gran numero di matrimoni consanguinei spesso servivano come fonte per la scoperta di nuove mutazioni a causa della più frequente segregazione degli omozigoti in uno stato recessivo. L'approccio geografico-popolazione aiuta anche, con ampi campioni di pazienti, a differenziare più rapidamente mutazioni fenotipicamente simili, ma geneticamente diverse.

Questo opuscolo fornisce informazioni su cos’è l’ereditarietà legata all’X e su come vengono ereditate le malattie legate all’X.

Cosa sono i geni e i cromosomi?

Il nostro corpo è formato da milioni di cellule. La maggior parte delle cellule contiene un set completo di geni. Una persona ha migliaia di geni. I geni possono essere paragonati alle istruzioni utilizzate per controllare la crescita e il funzionamento coordinato dell'intero organismo. I geni sono responsabili di molte caratteristiche del nostro corpo, come il colore degli occhi, il gruppo sanguigno o l’altezza.

Figura 1: geni, cromosomi e DNA

I geni si trovano su strutture filiformi chiamate cromosomi. Normalmente, la maggior parte delle cellule del corpo contiene 46 cromosomi. I cromosomi ci vengono trasmessi dai nostri genitori: 23 da mamma e 23 da papà, quindi spesso sembriamo i nostri genitori. Pertanto, abbiamo due serie di 23 cromosomi o 23 paia di cromosomi. Poiché i geni si trovano sui cromosomi, ereditiamo due copie di ciascun gene, una copia da ciascun genitore. I cromosomi (e quindi i geni) sono costituiti da un composto chimico chiamato DNA.

Figura 2: 23 paia di cromosomi distribuiti per dimensione; Il cromosoma numero 1 è il più grande. Gli ultimi due cromosomi sono cromosomi sessuali.

I cromosomi (vedi Figura 2), numerati da 1 a 22, sono gli stessi negli uomini e nelle donne. Tali cromosomi sono chiamati autosomi. I cromosomi della 23a coppia sono diversi nelle donne e negli uomini e sono chiamati cromosomi sessuali. Esistono 2 varianti dei cromosomi sessuali: il cromosoma X e il cromosoma Y. Normalmente le donne hanno due cromosomi X (XX), uno dei quali viene trasmesso dalla madre, l'altro dal padre. Normalmente, i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y (XY), con il cromosoma X trasmesso dalla madre e il cromosoma Y dal padre. Pertanto, la Figura 2 mostra i cromosomi di un uomo, poiché l'ultima, la 23a coppia, è rappresentata dalla combinazione XY.

A volte si verifica un cambiamento (mutazione) in una copia di un gene che ne interrompe il normale funzionamento. Una tale mutazione può portare allo sviluppo di una malattia genetica (ereditaria), poiché il gene alterato non trasmette le informazioni necessarie al corpo. Le malattie legate all'X sono causate da cambiamenti nei geni sul cromosoma X.

Che cos'è l'ereditarietà legata all'X?

Il cromosoma X contiene molti geni molto importanti per la crescita e lo sviluppo dell'organismo. Il cromosoma Y è molto più piccolo e contiene meno geni. Come è noto, le donne hanno due cromosomi X (XX), quindi, se una copia di un gene sul cromosoma X viene modificata, la copia normale sul secondo cromosoma X può compensare la funzione di quella modificata. In questo caso la donna è solitamente portatrice sana della malattia legata all'X. Un portatore è una persona che non presenta segni della malattia ma ha una copia alterata del gene. In alcuni casi, le donne possono avere manifestazioni moderate della malattia.

I maschi hanno un cromosoma X e uno Y, quindi quando una copia di un gene sul cromosoma X viene alterata, non esiste una copia normale del gene per compensare la funzione. Ciò significa che un uomo simile sarà malato. Le malattie ereditate nel modo sopra descritto sono chiamate recessive legate all'X. Esempi di tali malattie sono l'emofilia, la distrofia muscolare di Duchenne e la sindrome dell'X fragile.

Eredità dominante legata all'X

La maggior parte delle malattie legate all'X sono recessive, ma in rari casi le malattie legate all'X vengono ereditate come dominanti. Ciò significa che se una donna ha una copia alterata e una normale del gene, ciò sarà sufficiente perché la malattia si manifesti. Se un uomo eredita una copia alterata del gene del cromosoma X, svilupperà la malattia, poiché gli uomini hanno solo un cromosoma X. Le donne affette hanno una probabilità del 50% (1 su 2) di avere un figlio affetto, e lo stesso vale per le figlie femmine e i maschi. Un uomo malato avrà tutte le sue figlie malate e tutti i suoi figli saranno sani.

Come si ereditano le malattie legate all'X?

Se una donna portatrice ha un figlio, può trasmettergli un cromosoma X con una copia normale del gene o un cromosoma X con una copia alterata del gene. Pertanto, ogni figlio ha una probabilità del 50% (1 su 2) di ereditare una copia alterata del gene e di sviluppare la malattia. Allo stesso tempo, c'è la stessa probabilità - 50% (1 su 2) - che il figlio erediti una copia normale del gene, nel qual caso non avrà la malattia. Questa probabilità è la stessa per ogni figlio (Figura 3).

Se una donna portatrice ha una figlia, trasmetterà un cromosoma X con una copia normale del gene o un cromosoma X con una copia alterata. Pertanto, ogni figlia ha una probabilità del 50% (1 su 2) di ereditare una copia alterata del gene, nel qual caso sarà portatrice, come sua madre. D'altra parte, esiste una probabilità pari al 50% (1 su 2) che la figlia erediterà una copia normale del gene, nel qual caso sarà sana e non portatrice (Figura 3).

Figura 3: Come le malattie recessive legate all'X vengono trasmesse dalle femmine portatrici

Figura 4: Come le malattie recessive legate all'X vengono trasmesse dagli uomini affetti

Se un uomo affetto da una malattia legata all'X ha una figlia, le trasmetterà sempre la copia alterata del gene. Questo perché gli uomini hanno solo un cromosoma X e lo trasmettono sempre alle loro figlie. Pertanto, tutte le sue figlie saranno portatrici (Fig. 4). Di norma, le figlie sono sane, ma corrono il rischio di avere figli malati.

Se un uomo affetto da una malattia legata all'X ha un figlio, non gli trasmetterà mai la copia alterata del gene. Ciò è dovuto al fatto che gli uomini trasmettono sempre il cromosoma Y ai loro figli (se trasmettono il cromosoma X, avranno una figlia). Pertanto, tutti i figli di un uomo con una malattia legata all'X saranno sani (Fig. 4).

Cosa succede se il paziente è il primo della famiglia a cui viene diagnosticata questa malattia?

A volte un bambino con una malattia genetica legata all’X può essere il primo della famiglia a cui viene diagnosticata la condizione. Ciò può essere spiegato dal fatto che si è verificata una nuova mutazione (cambiamento) nel gene nello sperma o nell'ovulo da cui si è sviluppato il bambino. In questo caso nessuno dei genitori del bambino sarà portatore della malattia. La probabilità che questi genitori abbiano un altro figlio affetto dalla stessa malattia è molto bassa. Tuttavia, un bambino malato che ha un gene alterato potrebbe trasmetterlo in futuro ai suoi figli.

Test del portatore e diagnosi prenatale (test in gravidanza)

Per le persone che hanno una storia familiare di una malattia recessiva legata all’X, esistono diverse opzioni per i test. Un test del portatore può essere eseguito sulle donne per determinare se sono portatrici di mutazioni (cambiamenti) in un gene specifico sul cromosoma X. Queste informazioni possono essere utili quando si pianifica una gravidanza. Per alcune malattie legate all'X, è possibile eseguire test prenatali (ovvero test durante la gravidanza) per determinare se il bambino ha ereditato la malattia (per ulteriori informazioni, vedere gli opuscoli sul prelievo dei villi coriali e sull'amniocentesi).

Altri membri della famiglia

Se qualcuno nella tua famiglia ha una malattia legata all'X o è un portatore, potresti discuterne con altri membri della tua famiglia. Ciò darà alle donne della tua famiglia la possibilità, se lo desiderano, di sottoporsi a un test (uno speciale esame del sangue) per determinare se sono portatrici della malattia. Queste informazioni possono essere importanti anche per i parenti al momento della diagnosi della malattia. Ciò può essere particolarmente importante per quei parenti che hanno o avranno figli.

Alcune persone potrebbero avere difficoltà a discutere della loro condizione genetica con altri membri della famiglia. Potrebbero avere paura di disturbare i membri della famiglia. In alcune famiglie, a causa di ciò, le persone incontrano difficoltà di comunicazione e perdono la comprensione reciproca con i parenti.

I medici genetici di solito hanno una vasta esperienza nella gestione di questo tipo di situazioni familiari e possono aiutarti a discutere il problema con altri membri della famiglia.

Ciò che è importante ricordare

• Le donne portatrici di una malattia legata all'X hanno una probabilità del 50% di trasmettere una copia alterata del gene ai propri figli. Se un figlio eredita una copia modificata da sua madre, si ammalerà. Se una figlia eredita una copia modificata dalla madre, sarà portatrice della malattia, come sua madre.
• Un uomo affetto da una malattia recessiva legata all'X trasmetterà sempre la copia alterata del gene a sua figlia, che ne sarà portatrice. Tuttavia, se si tratta di una malattia dominante legata all'X, anche sua figlia ne sarà affetta. Un uomo non trasmette mai la copia alterata del gene a suo figlio.
• Un gene alterato non può essere corretto: rimane alterato per tutta la vita.
• Il gene alterato non è contagioso; il suo portatore, ad esempio, può essere un donatore di sangue.
• Le persone spesso si sentono in colpa perché hanno una malattia genetica nella loro famiglia. È importante ricordare che questo non è colpa di nessuno o il risultato delle azioni di qualcun altro.

I geni situati sui cromosomi sessuali sono definiti legati al sesso. Sono distribuiti diversamente negli uomini e nelle donne. I geni legati al sesso possono essere localizzati sia sui cromosomi X che Y. Tuttavia, nella genetica clinica, le malattie legate all’X sono di importanza pratica, ad es. come quando il gene patologico è localizzato sul cromosoma X.

La distribuzione del tratto legato all'X dipende dalla distribuzione del cromosoma X che trasporta il gene anomalo. Considerando che le donne hanno due cromosomi X e gli uomini ne hanno uno, sono possibili le seguenti opzioni genotipiche: per un uomo - XY, XY, per una donna - XHA, XHA, XHa.

Tipo recessivo legato all'X

Ereditarietà della malattia

Una malattia (o tratto) recessiva legata all'X compare sempre negli uomini che hanno il gene corrispondente e nelle donne solo in caso di stato omozigote (cosa estremamente rara). Un esempio di malattia recessiva legata all'X è l'emofilia A, caratterizzata da un disturbo della coagulazione del sangue dovuto alla carenza del fattore VIII - globulina antiemofila A. Il pedigree di un paziente affetto da emofilia è mostrato in Fig. IX.11. Clinicamente la malattia si manifesta con sanguinamenti frequenti e prolungati, anche con ferite minori, ed emorragie negli organi e nei tessuti. L'incidenza della malattia è di 1 su 10.000 neonati. Utilizzando le annotazioni di cui sopra, è possibile determinare tutti i possibili genotipi nella prole di un uomo malato e di una donna sana (Fig. IX. 12).

Secondo lo schema, tutti i bambini saranno fenotipicamente sani, ma genotipicamente tutte le figlie saranno portatrici del gene dell'emofilia. Se una donna, portatrice del gene dell'emofilia, sposa un uomo sano, sono possibili le seguenti opzioni per i genotipi della prole (Fig. IX. 13).

Nel 50% dei casi le figlie saranno portatrici del gene patologico e per i maschi il rischio di essere emofiliaci è del 50%.

Pertanto, i principali segni di ereditarietà recessiva legata all'X sono i seguenti:

1) la malattia si manifesta principalmente nei maschi;

2) il tratto (malattia) viene trasmesso da un padre malato attraverso le figlie fenotipicamente sane alla metà dei suoi nipoti;

3) la malattia non si trasmette mai da padre in figlio;

4) i portatori talvolta mostrano segni subclinici di patologia.

Tipo dominante di ereditarietà della malattia legato all'X

A differenza delle malattie con ereditarietà recessiva legata all'X, le malattie con ereditarietà dominante legata all'X si verificano 2 volte più spesso nelle donne che negli uomini. La caratteristica principale dell'ereditarietà dominante legata all'X è che gli uomini affetti trasmettono il gene anomalo (o la malattia) a tutte le loro figlie e non ai loro figli maschi. Una donna malata trasmette il gene dominante legato all'X a metà dei suoi figli, indipendentemente dal sesso (Fig. IX.14).

La distribuzione dei pazienti nell'albero genealogico dipende dal sesso del genitore affetto (Fig. IX. 15).

Riso. 1X.14.

Pedigree con dominante legata all'X

Tipo di ereditarietà della malattia

(rachitismo resistente alla vitamina D)

Riso. IX. 15.:

A - il padre è malato (individuo II-1 dell'albero genealogico riportato in Fig. IX. 14); b - la madre è malata (individuo 1-2, Fig. IX. 14) I principali segni del tipo ereditario dominante legato all'X sono i seguenti:

1) la malattia si manifesta negli uomini e nelle donne, ma nelle donne è due volte più comune;

2) un uomo malato trasmette l'allele mutante solo alle sue figlie, e non ai suoi figli maschi, poiché questi ultimi ricevono il cromosoma Y dal padre;

3) le donne malate trasmettono l'allele mutante a metà dei loro figli, indipendentemente dal sesso;

4) le donne soffrono meno gravemente in caso di malattia (sono eterozigoti) rispetto agli uomini (che sono emizigoti).

Normalmente, i geni localizzati sui cromosomi sessuali del sesso eterogametico sono emizigoti, cioè sesso, che forma diversi tipi di cellule germinali. L'emizigosi si verifica anche come risultato di aneuploidia o delezione, quando solo uno di una coppia di geni allelici viene mantenuto nel genotipo, il che può manifestarsi come una mutazione recessiva.

Le malattie caratterizzate da un'ereditarietà dominante legata all'X comprendono il rachitismo resistente alla vitamina D (rachitismo che non può essere trattato con dosi regolari di vitamina D), la sindrome orofacciale-digitale (frenulo iperplastico multiplo della lingua, labbro leporino e palatoschisi, ipoplasia delle ali nasali , accorciamento asimmetrico delle dita) e altre malattie.