Повишена антитромбинова активност iii. Какво разкрива антитромбиновият тест?

Лиофилизат: ронлива твърда маса или прах с бледожълт или бледозелен цвят.

Приготвен разтвор: бистър или леко опалесциращ жълт разтвор, практически без видими частици.

Разтворител: бистра, безцветна течност.

Антитромбин III (антитромбин), който е гликопротеин с молекулно тегло 58 kDa и съдържа 432 аминокиселинни остатъка, принадлежи към суперсемейството на серпините (серинови протеазни инхибитори). Той е един от най-важните естествени инхибитори на кръвосъсирването. В най-голяма степен той инхибира фактори като фактор Ха, както и фактори на контактно активиране на вътрешния механизъм на коагулационната система и комплекса фактор VIIa / тъканен фактор. Активността на антитромбина се повишава значително в присъствието на хепарин, а антикоагулантният ефект на хепарина зависи от наличието на антитромбин. Антитромбинът съдържа два функционално важни домена. Първият домен съдържа активно място и място на разцепване за протеинази като , което е необходимо условие за образуването на стабилен комплекс протеиназа-инхибитор. Вторият е гликозаминогликан-свързващият домен, отговорен заза взаимодействие с хепарин и сродни съединения, което ускорява инхибирането на тромбина. Комплекси от инхибитори и фактори на кръвосъсирването се отстраняват през ретикулоендотелната система.

Активността на антитромбина при възрастни обикновено варира в рамките на 80-120%, при новородени тези нива са около 40-60%.

Въз основа на фармакокинетични проучвания средният полуживот на антитромбин е приблизително 3 дни. При едновременно лечение с хепарин полуживотът на антитромбина може да се намали до приблизително 1,5 дни.

Употребата на лекарството Antithrombin III human е показана при пациенти с вроден или придобит дефицит на антитромбин, с плазмена антитромбинова активност под 70% от нормалната за профилактика и лечение на тромботични и тромбоемболични усложнения. Въвеждането на антитромбин също е показано в следните случаи:

- хирургични процедури или бременност и раждане при пациенти с вроден дефицит на антитромбин III;

- недостатъчен отговор или липса на отговор към хепарин;

- дисеминирана интраваскуларна коагулация или риск от нейното развитие (например при комбинирана травма, септични усложнения, шок, прееклампсия и други нарушения, свързани с остра коагулопатия на потреблението);

- тромбоза или риск от нейното развитие при пациенти с нефротичен синдром;

- тромбоза или риск от нейното развитие при пациенти с възпалително заболяване на червата;

- операция или кървене при пациенти с тежко чернодробно увреждане, особено при пациенти, получаващи лечение с концентрати на фактор на кръвосъсирването.

Свръхчувствителност към някой от компонентите на лекарството.

Анамнеза за индуцирана от хепарин тромбоцитопения.

Относително противопоказание са деца под шест години поради липсата на данни от контролирани клинични проучвания за тази възрастова група.

Данните за безопасността на човешки антитромбинови препарати по време на бременност са ограничени.

Безопасността на Antithrombin III Human, когато се използва при бременни или кърмещи жени, не е установена в контролирани клинични проучвания. Като се има предвид, че бременността носи повишен риск от тромбоемболични събития, Antithrombin III human може да се прилага при бременни или кърмещи жени само по здравословни причини.

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с антитромбинов дефицит.

Дози

При вродена недостатъчност дозата трябва да се избира индивидуално за всеки пациент, като се вземат предвид фамилната анамнеза за тромбоемболични състояния, съществуващите клинични рискови фактори, лабораторните резултати и плазмените нива на антитромбин III.

В случаите на придобита недостатъчност дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от активността на антитромбина в плазмата, наличието на признаци на повишенаантитромбиновия метаболизъм, както и основното заболяване и тежестта на клиничното състояние.

Дозата и честотата на приложение винаги трябва да се основават на клиничната ефикасност и лабораторните резултати във всеки отделен случай.

Броят на единиците администриран антитромбин се изразява в международни единици(МЕН), които се изчисляват по отношение на текущия стандарт на СЗО за антитромбин. Плазмената антитромбинова активност се изразява или като процент (спрямо нормалната човешка плазма) или в международни единици (спрямо международния стандарт за антитромбин в плазмата).

1 международна единица(АЗ) антитромбиновата активност е еквивалентна на тази на антитромбин в един милилитър нормална човешка плазма. Изчисляването на необходимата доза антитромбин се основава на емпирични доказателства, че 1 международна единица(АЗ) антитромбин на килограм телесно тегло повишава плазмената антитромбинова активност с около 2%.

Първоначалната доза се изчислява по следната формула:

Необходима доза ( АЗ) = телесно тегло (kg) x (целево ниво - изходно ниво на активност [%]) x 0,5

Първоначалната целева активност на антитромбина зависи от клиничната ситуация. Ако се установи индикация за заместителна терапия, дозата трябва да е достатъчна за постигане на целевата антитромбинова активност, както и за поддържане на ефективната му концентрация. Дозата трябва да се определя и проследява въз основа на лабораторни измервания на антитромбиновата активност, която трябва да се определя най-малко два пъти на ден, за предпочитане непосредствено преди следващото приложение. Коригирането на дозата се извършва, като се вземат предвид лабораторните прояви на повишен метаболизъм на антитромбин и клиничния ход на заболяването. Антитромбиновата активност трябва да се поддържа на ниво над 80% през целия курс на лечение, освен ако клиничните характеристики не показват необходимост от поддържане на друго ефективно ниво.

Обикновено началната доза при вродена недостатъчност е 30-50 IU/kg. Впоследствие дозата, интервалът между инжекциите и продължителността на лечението трябва да се коригират, като се вземат предвид резултатите от биохимичните изследвания и клиничната ситуация.

Употребата на антитромбин III при деца под 6-годишна възраст не е достатъчно проучена.

Начин на приложение

Лекарството се прилага интравенозно. Максималната скорост на инжектиране е 5 ml/min. Разтворете съдържанието на флакона с лекарството Antithrombin III human непосредствено преди приложение. За тази цел трябва да се използва само предоставеният комплект за разтваряне и приложение. Полученият разтвор трябва да се използва веднага след разтваряне, тъй като лекарството не съдържа консерванти.

Преди прилагане разтворът трябва да се провери визуално за наличие на чужди вещества.включвания или обезцветяване. Мътни или утаени разтвори не трябва да бъдатизползван. Неизползваният разтвор трябва да се изхвърли в съответствие сустановени правила.

Подготовка на разтвора

- Загрейте затворения флакон с разтворител до стайна температура (не по-висока от 37°C).

- Отстранете предпазните капачки от флаконите с лиофилизат и разтворител (фиг. A) и дезинфекцирайте гумените запушалки на двата флакона.

- Завъртете и след това отстранете предпазната капачка от единия край на предоставената адапторна игла (фиг. B). Пробийте запушалката на флакона с разтворител със свободния край на иглата (фиг. B).

- Отстранете предпазната капачка от другия край на адапторната игла, без да докосвате самата игла.

- Обърнете флакона с разтворителя и пробийте запушалката на флакона с лиофилизата със свободния край на иглата (фиг. D). Разтворителят ще потече във флакона с лиофилизат под вакуум.

- Разделете флаконите, като извадите иглата от флакона с лекарството (Фигура E). Внимателното разклащане или въртене на флакона ще ускори разтварянето на праха.

- След пълното разтваряне на лекарството, за да се утаи пяната, пробийте запушалката на флакона с лекарството (фиг. Е). След това отстранете иглата за дихателните пътища.

Въвеждането на получения разтвор

- Завъртете и след това отстранете защитната капачка от предоставената филтърна игла и поставете иглата върху стерилна спринцовка за еднократна употреба. Изтеглете разтвора в спринцовката (фиг. G).

- Изключете филтърната игла от спринцовката и бавно (максимална скорост на инфузия 5 ml/min) инжектирайте разтвора интравенозно, като използвате включената игла за еднократна употреба (игла тип пеперуда).

Както при другите плазмени препарати, рядко могат да възникнат реакции на свръхчувствителност или алергични реакции, които могат да включват ангиоедем, парене или изтръпване на мястото на инжектиране, втрисане, треска, зачервяване на кожата, зачервяване на лицето, уртикария, обрив, главоболие, понижено кръвно налягане , летаргия, сънливост, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, шум или звънене в ушите, усещане за изтръпване в тялото, повръщане, хрипове. В някои случаи реакциите могат да прогресират до тежка анафилаксия, включително шок.

Леките реакции могат да бъдат спрени чрез въвеждането на антихистамини, тежките реакции с развитието на артериална хипотония изискват конвенционални спешни противошокови мерки.

По време на клиничните проучвания не са отбелязани нежелани реакции. Следните нежелани реакции се основават на постмаркетинговия опит за този вид лекарства. Честотата на нежеланите реакции е оценена въз основа на следните критерии: много чести (≥1/10), чести (<1/10 - ≥1/100), нечести (<1/100 - ≥1000), редки (<1/1000 - ≥1/10 000) и много редки (<1/10000).

Следните нежелани реакции отразяват видовете реакции, които могат да възникнат при употребата на антитромбин. Тяхната честота е<1/10000 , т.е. очень редкие.

Сърдечни нарушения: тахикардия.

Стомашно-чревни нарушения: гадене, повръщане.

Общи нарушения и нарушения на мястото на инжектиране: усещане за парене и изтръпване в областта на инжектиране. Съобщава се за треска.

Нарушения на нервната система: главоболие, безпокойство, усещане за изтръпване на тялото, тремор.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения: хрипове.

Съдови нарушения: зачервяване на кожата, понижаване на кръвното налягане, зачервяване на кожата на лицето.

От страна на хематопоетичната система: Индуцирана от хепарин тромбоцитопения с антитела (тип II) може да възникне в много редки случаи. Наблюдаван е брой на тромбоцитите под 100 000/µl или намаление на броя на тромбоцитите с 50% спрямо изходното ниво.

Безопасността във връзка с предаването на инфекциозни агенти е описана в раздела "Специални инструкции и предупреждения".

Симптомите на предозиране на антитромбин не са описани.

Хепарин: Заместителната терапия с антитромбин, когато се комбинира с терапевтични дози хепарин, повишава риска от кървене. Действието на антитромбина се засилва значително от хепарин. Полуживотът на антитромбина може да бъде значително намален, когато се комбинира с хепарин поради ускорения метаболизъм на антитромбина. Поради това комбинираната употреба на антитромбин и хепарин при пациенти с повишен риск от кървене трябва да се проследява клинично и биохимично.

Това лекарство не трябва да се смесва с други лекарства.

Както при всички интравенозни протеинови препарати, могат да се развият реакции на свръхчувствителност от алергичен тип. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за развитие на някакви симптоми през целия период на инфузия. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните признаци на реакции на свръхчувствителност, включително обрив, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, хрипове, хипотония и анафилаксия. Ако тези симптоми се появят след прилагане на лекарството, пациентите трябва да се свържат с лекаря си.

В случай на шок е необходимо да се проведе противошокова терапия в съответствие с действащите медицински стандарти.

Стандартните мерки за предотвратяване на инфекции, свързани с употребата на лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, включват подбор на донори, скрининг на индивидуални дарени плазмени единици и плазмени групи за специфични маркери на инфекция и включване на ефективни производствени стъпки за инактивиране/отстраняване на вируси. Въпреки това, когато се използват лекарства, произведени от човешка кръв или плазма, възможността за предаване на инфекциозни агенти не може да бъде напълно изключена. Това се отнася и за неизвестни или нововъзникващи вируси и други патогенни организми.

Предприетите мерки се считат за ефективни срещу вируси с обвивка като ХИВ, вирус на хепатит B и вирус на хепатит C. Предприетите мерки може да не са достатъчни срещу вируси без обвивка като парвовирус B19. Инфекцията с парвовирус B19 може да представлява сериозен риск за бременни жени (инфекция на плода) и за тези, които са имунокомпрометирани или имат повишена еритропоеза (напр. хемолитична анемия).

Пациенти, които редовно или многократно получават антитромбинови препарати, получени от човешка плазма, се препоръчва да бъдат ваксинирани срещу хепатит А и В.

Клинично наблюдение и мониториране на биохимични параметри при комбинирано приложение на антитромбин и хепарин:

- за да се коригира дозата на хепарина и да се избегне прекомерно намаляване на коагулацията, е необходимо редовно, на чести интервали, да се проследява степента на антикоагулация (APTT и, ако е необходимо, анти-PXa активност), особено в първите минути и часове след началото на употребата на антитромбин.

- необходимо е ежедневно да се измерват нивата на антитромбин, за да се коригира индивидуалната доза, тъй като съществува риск от прекомерна консумация на антитромбин по време на продължително лечение с нефракциониран хепарин.

Лиофилизат за инфузионен разтвор 500 IU, 1000 IU.

500 IU или 1000 IU от лекарството в прозрачен безцветен стъклен флакон (тип II, Eur. Pharm.), запечатан с гумена запушалка и навит в алуминиева капачка с пластмасова "flip off" капачка.

10 ml или 20 ml разтворител (вода за инжекции) в прозрачен безцветен стъклен флакон (тип I, Eur. Pharm.), запечатан с гумена запушалка и навит в алуминиева капачка с пластмасова "отчупваща се" капачка.

Комплект за разтваряне и приложение: филтърна игла (5 µm), адапторна игла, игла за дихателни пътища, игла за еднократна употреба, игла тип пеперуда.

1 флакон с лиофилизат, 1 флакон с разтворител, комплект за разтваряне и приложение на лекарството, заедно с инструкция за употреба, са поставени в картонена кутия, върху която е залепен самозалепващ се стикер.

Да се ​​съхранява при температура от 2 до 8 °C. Да не се замразява!

Да се ​​пази далеч от деца.

Лиофилизат - 3 години.

Разредител 10 мл - 5 години.

Разредител 20 мл - 4 години.

Срокът на годност на комплекта се определя от най-краткия срок на годност на един от компонентите.

Да не се използва след изтичане срока на годност.

Дефицит на антитромбин III

Антитромбин III- естествен антикоагулант, който представлява 75% от цялата плазмена антикоагулантна активност, гликопротеин с молекулно тегло 58 200 и плазмено съдържание 125-150 mg / ml. Първичната структура на антитромбин III се състои от 432 аминокиселини. Блокира протромбиназата - инактивира факторите Xpa, XIa, Xa, IXa, VIIIa, каликреин и тромбин. В присъствието на хепарин активността на антитромбин III се повишава повече от 2000 пъти. Дефицитът на антитромбин III се унаследява по автозомно-доминантен начин. Повечето носители на тази патология са хетерозиготи, хомозиготите умират много рано от тромбоемболични усложнения. Понастоящем са описани до 80 мутации на гена, разположен на дългото рамо на хромозома 1. Появата на тази патология варира значително сред различните етнически групи.

Епидемиология
В европейската популация честотата на дефицит на антитромбин III е 1:2000-1:5000. Според някои данни - 0,3% от населението. Сред пациентите с тромбоемболични усложнения честотата на дефицит на антитромбин III е 3-8%.

Наследственият дефицит на антитромбин III може да бъде 2 вида:

1. Тип I - намаляване на синтеза на антитромбин III в резултат на генна мутация;
2. Тип II - намаляване на функционалната активност на антитромбин III с нормалното му производство

Клинични прояви на наследствен дефицит на антитромбин III:

• дълбока венозна тромбоза на краката, илеофеморална тромбоза (артериалната тромбоза не е типична за тази патология);
• обичаен спонтанен аборт;
• антенатална смърт на плода;
• тромбофилни усложнения след прием на орални контрацептиви

Функционалната активност на антитромбин III се определя от способността на плазмената проба да инхибира известно количество тромбин или фактор Ха, добавени към пробата в присъствието или отсъствието на хепарин. При ниска активност на антитромбин III основните коагулационни тестове не се променят, тестовете за фибринолиза и времето на кървене са нормални, тромбоцитната агрегация е в нормалните граници. При лечение с хепарин няма характерно адекватно повишаване на APTT.

Лечение
Нормалното ниво на антитромбин е 85-110%. По време на бременността тя е малко намалена и е 75-100%. Долната граница на концентрацията на антитромбин III е променлива, така че е необходимо да се вземе предвид не само нивото, но и клиничната ситуация. Въпреки това, при намаляване на нивото на антитромбин III под 30% от пациентите умират от тромбоза.

Антитромботичните агенти са в основата на лечението на дефицит на антитромбин III.При наличие на симптоми на тромбофилия е необходимо лечение и това не се обсъжда. За тези цели се използва прясно замразена плазма (като източник на антитромбин III), хепарини с ниско молекулно тегло (натриев еноксапарин, калциев надропарин, натриев далтепарин). При ниско ниво на антитромбин III не се използва натриев хепарин, тъй като са възможни резистентност към хепарин и индуцирана от хепарин тромбоза.

По време на бременност нискомолекулните хепарини са лекарства на избор., техните дози се избират индивидуално под контрола на хемостазиограмата. II и III триместър на бременността се признават за критични, когато коагулационният потенциал на кръвта се повишава и нивото на антитромбин III намалява.

Дефицит на протеин С

Протеин С- естествен антикоагулант, витамин К-зависим гликопротеин, синтезиран в черния дроб в неактивна форма. Активираният протеин С е серинова протеаза, чиято функция е насочена към инактивиране на фактори Va и VIIIa, важен регулатор на активността на тромбина върху ендотелната повърхност. Протеин С се активира, когато тромбинът взаимодейства с тромбомодулина. Тази връзка ускорява образуването на тромбин под формата на активиран протеин С. Активността на протеин С се засилва от неговия кофактор, протеин S. Активираният протеин С протеолитично инактивира факторите Va и VIIIa в присъствието на протеин S, фосфолипид (ендотелна повърхност) и калций, инхибирайки по-нататъшното активиране на тромбина.

Нормалното ниво на протеин С е 65-145%. По време на бременност се повишава леко и е 70-150%, в следродилния период се повишава още повече.

Вроденият дефицит на протеин С се причинява от генна мутация. Генът на протеин С се намира на хромозома 2. Известни са повече от 150 генни мутации. Много често дефицитът на протеин С се комбинира с мутация на фактор V. Дефицитът на протеин С се среща малко по-често от дефицита на антитромбин III, при пациенти с тромбоза и тромбоемболизъм тази патология се отбелязва при приблизително 10% от пациентите. Дефицитът на протеин С се унаследява по автозомно-доминантен начин. Нивото на протеин С при хетерозиготни носители е 30-60% от нормата, хомозиготните носители практически нямат протеин С и умират in utero или веднага след раждането.

Наследственият дефицит на протеин С може да бъде 2 вида:

1. Тип I - намаляване на количеството протеин С;
2. Тип II - намаляване на активността на протеин С при нормалното му ниво

Клинични прояви на дефицит на протеин С:

• обичайна загуба на бременност, мъртво раждане, загуба на плода (до 27,9%);
• венозна тромбоза и тромбоемболия на възраст 20-30 години от всяка локализация;
• некроза на кожата, подкожната тъкан (особено при лечение с индиректни антикоагуланти);
• повишен риск от тромбоза при използване на орални контрацептиви;
• практическото отсъствие на артериална тромбоза

Дефицит на протеин S

Протеин С- неензимен кофактор на протеин С при инактивирането на фактори Va и VIIIa, има собствена антикоагулантна активност, независима от протеин С.

Протеин S, подобно на протеин С, е зависим от витамин К и се синтезира в черния дроб. В кръвообращението той съществува в 2 форми - свободен протеин S и свързан с С4 компонента на комплемента. Обикновено 60-70% от протеин S се свързва с компонента С4 на комплемента, регулатора на класическия път на системата на комплемента. Нивото на свързване на протеин S към С4 компонента на комплемента определя съдържанието на свободен протеин S. Само свободната форма на протеин S служи като кофактор за активиран протеин С (APC).

Нормалното ниво на протеин S в плазмата е 80-120%. По време на бременност нивото както на свободния, така и на свързания протеин S е намалено и е 60-80% и по-ниско в следоперативния период. Дефицитът на протеин S се унаследява по автозомно-доминантен начин. Носителите на генна мутация са по-често хетерозиготни, хомозиготните носители са редки. Установено е, че генът на S протеин се намира на хромозома 3. Понастоящем са известни до 70 мутации в гена на S протеина.

Наследственият дефицит на протеин S може да бъде от 2 вида:

1. Тип I - намаляване на нивото на свободния протеин S, свързан с C4 компонента на комплемента, в рамките на нормалните граници;
2. Тип II - намалени нива на свободен и свързан протеин S

Според изследователите процентът на загуба на бременност е 16,5%. Мъртворажданията са по-чести от ранните загуби на бременност.

Лечение
Пациентите с дефицит на протеин С и S са рефрактерни към натриев хепарин и антиагреганти. Въпреки това, при остри тромботични усложнения е оправдано използването на натриев хепарин и след това хепарини с ниско молекулно тегло. Като източник на протеини C и S се използва прясно замразена плазма в комбинация с натриев хепарин. Извън бременността, тромбофилията се лекува с варфарин за дълго време.

Мутация на фактор V (мутация на Leiden, резистентност към протеин С)

Мутация на фактор Vсе превърна в най-честата генетична причина за тромбофилия сред европейското население. За първи път е идентифициран и описан от група учени, работещи в град Лайден (Холандия). Оттук и името си - "Лайденска мутация".

Мутацията на Leiden на гена на коагулационния фактор V се характеризира със заместването на нуклеотида гуанин с нуклеотида аденин на позиция 1691. Това води до заместването на аминокиселината аргинин с аминокиселината глутамин на позиция 506 в протеиновата верига, която е продуктът на този ген. Спомнете си, че всяка аминокиселина е кодирана от три ДНК нуклеотида, наречени кодон. Следователно мутацията на Leiden може да бъде обозначена като G1691A (гуанин към аденин); Arg506Gln (аргинин към глутамин) или R506Q (R е обозначението с една буква за аргинин, Q е обозначението с една буква за глутамин). И трите обозначения са синоними на една и съща мутация. При това заместване фактор V не се разцепва от естествения антикоагулант протеин С на позиция 506, както е нормално, а става резистентен на неговото действие. Има резистентност на фактор V към протеин С. В резултат на тази резистентност се повишава концентрацията на фактор V на коагулационната система в кръвта, което води до тромбоза.

При мутация на фактор V има риск от тромбоза през целия живот, който е почти 8 пъти по-висок, отколкото без мутация, а при хомозиготно носителство - почти 90 пъти. Тромбозата често възниква в отговор на провокиращи фактори, един от които е бременността. Според M. Kirferminc и др. (1999), 25-50% от пациентите с отлепване на плацентата носят гена за мутация на Leiden.

Мутациите на фактор V Leiden често се диагностицират чрез определяне на APTT без и с активиран протеин С. Резистентността към активиран протеин С се определя от способността на плазмата на пациента да устои на удължаването на aPTT, причинено от добавянето на активиран протеин С. Чувствителността на анализа е 85%, а специфичността е 90%. Точността на изследването се увеличава, когато към тестовата система се добави плазма с дефицит на фактор V.

Изследването може да се проведе най-малко 2-3 седмици след завършване на антикоагулантна терапия, проведена във връзка с тромбоза. При пациенти с подобни акушерски усложнения APTT може да бъде променен поради наличието на APS. В тези случаи, както и при гранични стойности на APTT, диагнозата на мутацията на Leiden се проверява чрез PCR (ДНК изследване на гена, кодиращ синтеза на фактор V на системата за кръвосъсирване).

Лечение
Към днешна дата няма контролирани, рандомизирани проучвания за ефективността на лечението на носителите на тази мутация.

• Остра тромбоза по време на бременност - интравенозен натриев хепарин в доза от 10 000-15 000 единици на всеки 8-12 часа под контрола на APTT, курс от 5-10 дни, като се вземе предвид тежестта на състоянието, след което преминават към нискомолекулен хепарин за тегло - натриев далтепарин в доза от 5000-10 000 IU 2 пъти на ден, калциев надропарин в доза от 0,4-0,6 ml 2 пъти на ден; еноксапарин натрий в доза от 40-60 mg 2 пъти на ден.
• Бременност, усложнена от тромбофилия и анамнеза за тромбоемболични усложнения - интравенозен натриев хепарин или нискомолекулен хепарин в по-ниски дози, отколкото при наличие на тромбоемболични усложнения
• При липса на тромбоемболични усложнения, но при наличие на мутация и тромбофилия - нискомолекулен хепарин в профилактични дози през цялата бременност.
• След раждането, хепарин натрий, след това варфарин за 2-3 месеца след раждането, тъй като това е времето на най-голям риск от тромбоемболия

Мутация на протромбиновия ген G20210A

Мутация на протромбиновия ген G20210Aхарактеризиращ се със заместването на гуанин нуклеотида с адениновия нуклеотид в позиция 20210. Характеристика на тази мутация е, че нуклеотидното заместване е разположено в 3'-нетранслираната област. Това означава, че нуклеотидната последователност на променената област не участва в кодирането на аминокиселинната последователност на протромбиновия ген. Следователно не настъпват химични промени в самия протромбин в присъствието на тази мутация. При наличието на тази мутация се откриват повишени количества химически нормален протромбин. Нивото на протромбин може да бъде един и половина до два пъти по-високо от нормалното.

Протромбинът или фактор II под влияние на факторите X и Xa става активен, което активира образуването на фибрин от фибриноген. Смята се, че тази мутация представлява 10-15% от наследствените тромбофилии, но се среща при около 1-9% от мутациите без тромбофилия. Сред пациентите с дълбока тромбоза протромбиновата мутация се открива при 6-7%.

Подобно на други наследствени тромбофилии, тази мутация се характеризира с венозна тромбоза с различна локализация, рискът от която се увеличава стотици пъти по време на бременност. Когато възникне тромбоза, мутацията G20210A често се появява в комбинация с мутацията на Leiden. Комбинацията от тези фактори се характеризира с много ранна тромбоза - на възраст 20-25 години - с увеличаване на тромбоемболичните усложнения по време на бременност и след раждане.

Диагностиката на мутациите в протромбиновия ген се извършва чрез PCR.

Управлението и лечението на пациенти с протромбинов дефект е същото като при пациенти с мутация на фактор V.

Мутации в гена MTHFR C677T (хиперхомоцистеинемия)

Хиперхомоцистеинемия- многофакторен процес, включващ генетични и негенетични механизми. Причините за хиперхомоцистеинемия могат да бъдат наследствени или придобити. Наследствените фактори могат да бъдат разделени на ензимен дефицит и транспортен дефицит.

Описани са две разновидности на гена MTHFR. Най-изследван е вариантът, при който нуклеотидът цитозин © на позиция 677 е заменен с тимидин (Т). Такъв MTHR полиморфизъм се нарича C677T мутация. Наличието на тази мутация е придружено от повишаване на нивото на хомоцистеин в кръвта.

Друг вариант на полиморфизма на гена MTHFR е заместването на нуклеотида аденин (А) с цитозин © в позиция 1298. Наличието на тази мутация не е придружено от повишаване на нивото на хомоцистеин в кръвта. Въпреки това, комбинацията от хетерозиготност на алели 677T и 1298C е придружена не само от намаляване на ензимната активност, но и от повишаване на концентрацията на хомоцистеин в плазмата и намаляване на нивата на фолат, какъвто е случаят с хомозиготността 677T.

Ензим MTHFR (метилентетрахидрофолат редуктаза)е донор на метиловата група за превръщането на хомоцистеина в метионин в присъствието на кофактори - пиридоксин (вит В6) и цианокобаламин (вит В12), и като субстрат фолиева киселина. В резултат на генна мутация активността на ензима намалява, метаболитният път за превръщане на хомоцистеина се нарушава и съдържанието му в плазмата се увеличава.

Намаляването на съдържанието на пиридоксин, цианокобаламин и фолиева киселина в храната причинява хиперхомоцистеинемия не само при хомозиготни носители, но и при хора без мутация в гена MTHFR.

Нормалното съдържание на хомоцистеин в плазмата е 5-16 µmol/l. Увеличаването на нивото на хомоцистеин до 100 µmol / l е придружено от хомоцистеинурия.

Хиперхомоцистеинемия и дефекти в развитието на централната нервна система на ембрионадобре проучени и обясняват как и защо лечението с фолиева киселина може да намали появата им. Хиперхомоцистеинемията е свързана с акушерска патология като обичайна ранна загуба на бременност, ранна поява на прееклампсия, отлепване на плацентата, вътрематочно забавяне на растежа. В същото време I. Martinelli и др. (2000) не откриват връзка между късната смърт на плода и хиперхомоцистеинемията.

Смята се, че хиперхомоцистеинемията може да причини увреждане на ендотела поради нарушени редокс реакции, повишени нива на свободни радикали и понижени нива на азотен оксид поради ефекта върху активирането на коагулационни фактори (тъканен фактор и фактор XII) и/или инхибитори на кръвосъсирването.

Лечение
Достатъчно насищане с фолиева киселина (поне 4 mg / ден), цианокобаламин и пиридоксин.